中國驅動基因陰性NSCLC患者一線治療方案如何選？看看專家們怎麼說。
表皮生長因子受體（EGFR）和間變淋巴瘤激酶（ALK）等驅動基因的基因突變可能導致非小細胞肺癌（NSCLC）的發生髮展，靶向於驅動基因的肺癌靶向葯已成功應用於臨床，但其不適用於驅動基因陰性患者的治療｡近年來，抗血管生成治療、免疫治療及單葯/聯合用藥模式的快速發展為驅動基因陰性的NSCLC患者提供了新的治療選擇。
我國是肺癌高發國家，那麼，對於中國驅動基因陰性的NSCLC患者，一線治療的首選方案是什麼？
近日的Beyond 24.3 網路大講堂上舉辦了一次別開生面的「雲」辯論，同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授以及中國人民解放軍總醫院劉哲峰教授共同擔任辯論賽主持人，正反雙方多位專家圍繞「中國驅動基因陰性NSCLC患者一線治療首選免疫治療還是貝伐珠單抗聯合化療」進行了激烈的辯論。今天讓我們來看看這些正反觀點。正方觀點：一線貝伐珠單抗聯合化療當仁不讓
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院方勇教授帶領一辯同濟大學附屬上海市肺科醫院熊安穩教授、二辯山東大學齊魯醫院季翔教授、三辯哈爾濱醫科大學附屬二院申維喜教授共同組成了正方隊伍。
一個治療方案是否合適主要取決於療效、安全性、藥物經濟學、最大化全程獲益四點。貝伐珠單抗聯合化療一線治療中國驅動基因陰性NSCLC患者在這四個維度上都展現出明顯的優勢。
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貝伐珠單抗聯合化療將中國NSCLC患者總生存推向巔峰，且適用人群更廣
多個大型NSCLC領域臨床研究超過8000位患者證實了貝伐珠單抗對NSCLC患者療效確切，且安全性可控。BEYOND研究證實在中國人群中，相較於單純化療，一線貝伐珠單抗+化療將患者總生存（OS）由17.7個月延長至24.3個月，死亡風險降低32%；同時，該方案也可以顯著降低EGFR野生型患者進展和死亡風險。多個臨床研究結果比較發現，在所有治療方案中，貝伐珠單抗+化療治療下中國患者獲得的OS（24.3個月）最長。基於BEYOND研究結果，2019年CSCO指南Ⅰ級推薦化療+貝伐珠單抗。
圖1. BEYOND研究中貝伐珠單抗+化療組較單純化療組OS顯著延長
PD-L1是一種重要的免疫治療生物標誌物，PD-L1高表達的人群更能從免疫治療中獲益。然而，一項復旦大學附屬腫瘤醫院開展的研究收集1156例近期NSCLC腫瘤樣本(使用Dako平台和22C3抗體檢測PD-L1表達情況)結果顯示，中國人群中僅有9.7%的人群PD-L1高表達（≥50%），且近70%的人群PD-L1表達陰性（＜1%），故中國患者中可從免疫治療獲益的人群有限。與KEYNOTE-189研究的數據對比可知，在PD-L1低表達人群中，貝伐珠單抗聯合化療的OS明顯優於免疫治療，貝伐珠單抗聯合化療的適用人群更廣。
圖2. 全球/中國NSCLC患者中的PD-L1表達率
圖3. BEYOND研究與KEYNOTE-189研究的OS對比
2 貝伐珠單抗聯合化療方案安全可控，性價比超群
國內外臨床研究數據顯示，貝伐珠單抗聯合化療治療中國患者的安全性更好，≥3級不良事件（AEs）發生率低；且其AEs以蛋白尿、高血壓等常見反應為主，臨床上比較好控制。免疫治療的不良反應非常廣泛，免疫相關不良事件（irAEs）可累及全身所有器官和組織，臨床醫生缺乏管理經驗。除了傳統irAEs，超進展和假性進展同樣影響免疫治療的使用，臨床控制難度更大。
在藥物經濟學方面，貝伐珠單抗聯合化療續約國家醫保，進一步降價，與免疫療法相比，性價比超群。
圖4. 貝伐珠單抗聯合化療方案性價比超群
3 貝伐珠單抗聯合化療可獲得最大化全程獲益
從全程管理的角度來講，應用現有的治療手段讓患者達到更好的治療是最終目的。貝伐珠單抗聯合化療可獲得最大化全程獲益。PD-L1高表達人群可使用免疫治療作為一線治療方案，但這類人群僅佔9.7%。對於人群中占多數的PD-L1低表達人群，貝伐珠單抗聯合化療可作為一線治療方案；而且這類人群在使用貝伐珠單抗治療後二線選擇免疫治療時無需進行生物標誌物的篩選。
圖5. 貝伐珠單抗聯合化療的肺癌全程化管理方案
基於以上觀點，正方認為中國驅動基因陰性NSCLC患者一線治療的首選方案，貝伐珠單抗聯合化療當仁不讓。反方觀點：免疫治療後來居上
第三軍醫大學新橋醫院孫建國教授帶領一辯首都醫科大學附屬北京胸科醫院史亮教授、二辯中南大學湘雅二醫院吳芳教授、三辯廣州醫科大附屬腫瘤醫院傅文凡教授共同組成了反方隊伍。
1 一線免疫單葯治療療效佳
近十年，基於免疫檢查點抑製劑（ICI）的免疫治療獲得巨大發展。多項臨床研究證實一線免疫單葯治療療效佳。KEYNOTE-024研究中，對比標準化療，帕博利珠單抗單葯治療PD-L1≥50%的NSCLC患者無進展生存期（PFS）與OS均顯著延長。在KEYNOTE-042研究中，帕博利珠單抗單葯在PD-L1≥1%的患者中也取得了陽性結果，患者OS獲得顯著改善。
2019年世界肺癌大會（WCLC）上公布了KEYNOTE-042研究的中國亞組數據（92例來自全球研究，170例中國拓展研究），結果表明相比於化療，PD-L1≥1%，≥20%，≥50%三個亞組的OS均有獲益；且PD-L1表達的各亞組，中國OS數據均好於全球，故中國人可能是帕博利珠單抗治療的優勢人群。
圖6. KEYNOTE-042中國亞組數據：PD-L1表達各亞組均有獲益
2 一線免疫聯合治療拓展適用人群
在免疫單葯治療的基礎上，免疫聯合治療進一步拓展了適用人群。KEYNOTE-189與KEYNOTE-407研究說明帕博利珠單抗聯合化療可作為驅動基因陰性晚期肺鱗癌或腺癌的一線選擇。而BEYOND研究入組患者為非鱗癌，對於鱗癌患者未有所及。
免疫聯合治療在中國人群中亦獲得了良好療效，2019年WCLC上公布了由周彩存教授牽頭的CameL研究的初步結果，該研究探索了卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期非鱗NSCLC患者的療效。結果顯示卡瑞利珠單抗聯合化療組的中位PFS是11.3個月，顯著優於單純化療組的8.3個月；亞組分析顯示聯合治療對PD-L1表達陽性患者的療效更好。
圖7. CameL研究初步結果：聯合治療的PFS獲得顯著延長
一項對比帕博利珠單抗+化療相較於其他方案一線治療晚期非鱗NSCLC的網狀Meta分析結果顯示，對於非鱗NSCLC患者，在改善OS、PFS方面，帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類可能是最佳治療方案。IMpower150中A組較C組的OS有獲益趨勢（19.4個月 vs 14.7個月），雖然尚未達到有效性邊界，但該結果亦說明免疫治療的效果並不亞於貝伐珠單抗。
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免疫治療使晚期肺癌患者獲得長期生存，醫保的納入有效改善用藥貴難題
長期生存一直是晚期肺癌治療的難題，免疫治療的出現改變了這一現狀。KEYNOTE-001研究5年隨訪結果顯示，初治患者使用帕博利珠單抗作為一線治療的5年生存率為23.2%，經治患者為15.5%，既往化療方案僅為5%。KEYNOTE-024研究3年的隨訪結果顯示，帕博利珠單抗一線單葯治療3年OS率達43.7%，帕博利珠單抗組的中位OS為26.3個月，顯著優於化療組的14.2個月。
在藥物治療的安全性方面，單葯免疫治療發生≥3級AEs的概率小於貝伐珠單抗聯合治療，免疫聯合治療發生≥3級AEs的概率與貝伐珠單抗聯合治療相當。且對於≥3級的irAEs，停葯聯合激素可以逆轉。
隨著國家醫保談判的進行，期待未來會有免疫檢查點抑製劑進入醫保目錄，從而惠及更多的患者。
辯論場上的輸贏不重要，讓患者獲得合適、最佳的治療才更加重要。貝伐珠單抗聯合化療與免疫治療在肺癌治療領域都大放異彩。對於PD-L1高表達人群，免疫治療是首選的一線治療方案；但對於占人群大多數的PD-L1低表達人群，首選貝伐珠單抗聯合化療作為一線治療方案可能更加有效。
中國驅動基因陰性NSCLC患者一線治療首選方案是什麼？看這群專家「雲」上論辯
中國驅動基因陰性NSCLC患者一線治療方案如何選？看看專家們怎麼說。
表皮生長因子受體（EGFR）和間變淋巴瘤激酶（ALK）等驅動基因的基因突變可能導致非小細胞肺癌（NSCLC）的發生髮展，靶向於驅動基因的肺癌靶向葯已成功應用於臨床，但其不適用於驅動基因陰性患者的治療｡近年來，抗血管生成治療、免疫治療及單葯/聯合用藥模式的快速發展為驅動基因陰性的NSCLC患者提供了新的治療選擇。
我國是肺癌高發國家，那麼，對於中國驅動基因陰性的NSCLC患者，一線治療的首選方案是什麼？
近日的Beyond 24.3 網路大講堂上舉辦了一次別開生面的「雲」辯論，同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授以及中國人民解放軍總醫院劉哲峰教授共同擔任辯論賽主持人，正反雙方多位專家圍繞「中國驅動基因陰性NSCLC患者一線治療首選免疫治療還是貝伐珠單抗聯合化療」進行了激烈的辯論。今天讓我們來看看這些正反觀點。正方觀點：一線貝伐珠單抗聯合化療當仁不讓
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院方勇教授帶領一辯同濟大學附屬上海市肺科醫院熊安穩教授、二辯山東大學齊魯醫院季翔教授、三辯哈爾濱醫科大學附屬二院申維喜教授共同組成了正方隊伍。
一個治療方案是否合適主要取決於療效、安全性、藥物經濟學、最大化全程獲益四點。貝伐珠單抗聯合化療一線治療中國驅動基因陰性NSCLC患者在這四個維度上都展現出明顯的優勢。
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貝伐珠單抗聯合化療將中國NSCLC患者總生存推向巔峰，且適用人群更廣
多個大型NSCLC領域臨床研究超過8000位患者證實了貝伐珠單抗對NSCLC患者療效確切，且安全性可控。BEYOND研究證實在中國人群中，相較於單純化療，一線貝伐珠單抗+化療將患者總生存（OS）由17.7個月延長至24.3個月，死亡風險降低32%；同時，該方案也可以顯著降低EGFR野生型患者進展和死亡風險。多個臨床研究結果比較發現，在所有治療方案中，貝伐珠單抗+化療治療下中國患者獲得的OS（24.3個月）最長。基於BEYOND研究結果，2019年CSCO指南Ⅰ級推薦化療+貝伐珠單抗。
圖1. BEYOND研究中貝伐珠單抗+化療組較單純化療組OS顯著延長
PD-L1是一種重要的免疫治療生物標誌物，PD-L1高表達的人群更能從免疫治療中獲益。然而，一項復旦大學附屬腫瘤醫院開展的研究收集1156例近期NSCLC腫瘤樣本(使用Dako平台和22C3抗體檢測PD-L1表達情況)結果顯示，中國人群中僅有9.7%的人群PD-L1高表達（≥50%），且近70%的人群PD-L1表達陰性（＜1%），故中國患者中可從免疫治療獲益的人群有限。與KEYNOTE-189研究的數據對比可知，在PD-L1低表達人群中，貝伐珠單抗聯合化療的OS明顯優於免疫治療，貝伐珠單抗聯合化療的適用人群更廣。
圖2. 全球/中國NSCLC患者中的PD-L1表達率
圖3. BEYOND研究與KEYNOTE-189研究的OS對比
2 貝伐珠單抗聯合化療方案安全可控，性價比超群
國內外臨床研究數據顯示，貝伐珠單抗聯合化療治療中國患者的安全性更好，≥3級不良事件（AEs）發生率低；且其AEs以蛋白尿、高血壓等常見反應為主，臨床上比較好控制。免疫治療的不良反應非常廣泛，免疫相關不良事件（irAEs）可累及全身所有器官和組織，臨床醫生缺乏管理經驗。除了傳統irAEs，超進展和假性進展同樣影響免疫治療的使用，臨床控制難度更大。
在藥物經濟學方面，貝伐珠單抗聯合化療續約國家醫保，進一步降價，與免疫療法相比，性價比超群。
圖4. 貝伐珠單抗聯合化療方案性價比超群
3 貝伐珠單抗聯合化療可獲得最大化全程獲益
從全程管理的角度來講，應用現有的治療手段讓患者達到更好的治療是最終目的。貝伐珠單抗聯合化療可獲得最大化全程獲益。PD-L1高表達人群可使用免疫治療作為一線治療方案，但這類人群僅佔9.7%。對於人群中占多數的PD-L1低表達人群，貝伐珠單抗聯合化療可作為一線治療方案；而且這類人群在使用貝伐珠單抗治療後二線選擇免疫治療時無需進行生物標誌物的篩選。
圖5. 貝伐珠單抗聯合化療的肺癌全程化管理方案
基於以上觀點，正方認為中國驅動基因陰性NSCLC患者一線治療的首選方案，貝伐珠單抗聯合化療當仁不讓。反方觀點：免疫治療後來居上
第三軍醫大學新橋醫院孫建國教授帶領一辯首都醫科大學附屬北京胸科醫院史亮教授、二辯中南大學湘雅二醫院吳芳教授、三辯廣州醫科大附屬腫瘤醫院傅文凡教授共同組成了反方隊伍。
1 一線免疫單葯治療療效佳
近十年，基於免疫檢查點抑製劑（ICI）的免疫治療獲得巨大發展。多項臨床研究證實一線免疫單葯治療療效佳。KEYNOTE-024研究中，對比標準化療，帕博利珠單抗單葯治療PD-L1≥50%的NSCLC患者無進展生存期（PFS）與OS均顯著延長。在KEYNOTE-042研究中，帕博利珠單抗單葯在PD-L1≥1%的患者中也取得了陽性結果，患者OS獲得顯著改善。
2019年世界肺癌大會（WCLC）上公布了KEYNOTE-042研究的中國亞組數據（92例來自全球研究，170例中國拓展研究），結果表明相比於化療，PD-L1≥1%，≥20%，≥50%三個亞組的OS均有獲益；且PD-L1表達的各亞組，中國OS數據均好於全球，故中國人可能是帕博利珠單抗治療的優勢人群。
圖6. KEYNOTE-042中國亞組數據：PD-L1表達各亞組均有獲益
2 一線免疫聯合治療拓展適用人群
在免疫單葯治療的基礎上，免疫聯合治療進一步拓展了適用人群。KEYNOTE-189與KEYNOTE-407研究說明帕博利珠單抗聯合化療可作為驅動基因陰性晚期肺鱗癌或腺癌的一線選擇。而BEYOND研究入組患者為非鱗癌，對於鱗癌患者未有所及。
免疫聯合治療在中國人群中亦獲得了良好療效，2019年WCLC上公布了由周彩存教授牽頭的CameL研究的初步結果，該研究探索了卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期非鱗NSCLC患者的療效。結果顯示卡瑞利珠單抗聯合化療組的中位PFS是11.3個月，顯著優於單純化療組的8.3個月；亞組分析顯示聯合治療對PD-L1表達陽性患者的療效更好。
圖7. CameL研究初步結果：聯合治療的PFS獲得顯著延長
一項對比帕博利珠單抗+化療相較於其他方案一線治療晚期非鱗NSCLC的網狀Meta分析結果顯示，對於非鱗NSCLC患者，在改善OS、PFS方面，帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類可能是最佳治療方案。IMpower150中A組較C組的OS有獲益趨勢（19.4個月 vs 14.7個月），雖然尚未達到有效性邊界，但該結果亦說明免疫治療的效果並不亞於貝伐珠單抗。
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免疫治療使晚期肺癌患者獲得長期生存，醫保的納入有效改善用藥貴難題
長期生存一直是晚期肺癌治療的難題，免疫治療的出現改變了這一現狀。KEYNOTE-001研究5年隨訪結果顯示，初治患者使用帕博利珠單抗作為一線治療的5年生存率為23.2%，經治患者為15.5%，既往化療方案僅為5%。KEYNOTE-024研究3年的隨訪結果顯示，帕博利珠單抗一線單葯治療3年OS率達43.7%，帕博利珠單抗組的中位OS為26.3個月，顯著優於化療組的14.2個月。
在藥物治療的安全性方面，單葯免疫治療發生≥3級AEs的概率小於貝伐珠單抗聯合治療，免疫聯合治療發生≥3級AEs的概率與貝伐珠單抗聯合治療相當。且對於≥3級的irAEs，停葯聯合激素可以逆轉。
隨著國家醫保談判的進行，期待未來會有免疫檢查點抑製劑進入醫保目錄，從而惠及更多的患者。
辯論場上的輸贏不重要，讓患者獲得合適、最佳的治療才更加重要。貝伐珠單抗聯合化療與免疫治療在肺癌治療領域都大放異彩。對於PD-L1高表達人群，免疫治療是首選的一線治療方案；但對於占人群大多數的PD-L1低表達人群，首選貝伐珠單抗聯合化療作為一線治療方案可能更加有效。